در روز 21 آبان 1328 جبهه ملی ایران تاسیس شد. جبهه ملی ایران نخستین و مهم ترین گروهی بود که در تاریخ سیاسی ایران بر مبنای ملی گرایی تشکیل شد. نطفه شکل گیری این گروه به وقایع مربوط به انتخابات شانزدهمین دوره مجلس شورای ملی بازمی گردد. دخالت هژیر، وزیر دربار در جریان برگزاری انتخابات دوره شانزدهم مجلس شورای ملی اعتراضات بسیاری را از سوی گروه ها و چهره های سیاسی موجب شد. از آن جمله گروهی 19نفره از نخبگان و روزنامه نگاران بودند که با محوریت دکتر محمد مصدق در اعتراض به دخالت های دولت وقت در 22 مهرماه 1328 در کاخ مرمر متحصن شدند.

 متحصنین خواسته خود را لغو انتخابات تا تعیین دولتی بی طرف برای برگزاری و نظارت بر برگزاری انتخابات آزاد اعلام کردند. هر چند این تحصن به سرانجامی نرسید؛ ولی مقدمات تاسیس جبهه ملی را فراهم کرد. چندی پس از پایان تحصن، متحصنین در منزل مصدق جمع شدند. آنچنان که گفته می شود در این جلسه که روز 21 آبان 1328 برگزار شد، سیدحسین فاطمی در سخنانی پیشنهاد تشکیل ائتلاف جبهه ملی را داد و به این ترتیب جبهه ملی ایران به رهبری محمد مصدق تشکیل شد.

علاوه بر دکتر مصدق، نام افرادی چون احمد ملکی مدیر روزنامه ستاره، محمدحسن کاویانی، کریم سنجابی، احمد زیرک زاده، عباس خلیلی مدیر روزنامه اقدام، عمیدی نوری مدیر روزنامه داد، سیدعلی شایگان، شمس الدین امیرعلایی، سیدمحمود نریمان، ارسلان خلعتبری، آیت الله غروی، ابوالحسن حائری زاده، حسین مکی، مظفر بقایی، عبدالقدیر آزاد، محمدرضا جلالی نائینی مدیر روزنامه کشور، سیدحسین فاطمی مدیر روزنامه باختر امروز و مشاراعظم در هیات موسس 19 نفره جبهه ملی ایران به چشم می خورد.

در اساسنامه جبهه ملی آمده بود: «جبهه ملی از هیات موسسین و دستجات مختلف ملی که طرفدار تامین عدالت اجتماعی و حفظ قانون اساسی هستند تشکیل می شود و هدف جبهه ملی، ایجاد حکومت به وسیله تامین آزادی انتخابات و آزادی افکار است و در شورای جبهه ملی مسائل مربوط به اصلاحات اجتماعی و اقتصادی مورد بحث است و هیچ فردی نمی تواند مستقیما عضو جبهه ملی شود و عضویت افراد در جبهه مشروط به این است که عضو جمعیتی باشند که آن جمعیت سمت وابستگی به جبهه ملی را تحصیل کرده باشد.»

در جریان نهضت ملی شدن صنعت نفت، جبهه ملی ایران نقشی محوری داشت. در همین دوران بود که با پیوستن حزب ایران و سازمان پان ایرانیسم، حزب پان ایرانیست به رهبری پزشکپور، نهضت خداپرستان سوسیالیست به رهبری حسین راضی و محمد نخشب، حزب ملت ایران به رهبری داریوش فروهر، حزب جامعه مسلمانان مجاهد، نیروی سوم و بعدها برخی از هواداران خلیل ملکی، جبهه ملی به مهم ترین سازمان سیاسی ملی گرای ایران آن دوران تبدیل شد.

فعالیت جبهه ملی اول از تاسیس تا انحلال که همزمان با کودتای 28 مرداد 1332 اتفاق افتاد، را می توان به دو دوره خلاصه کرد. اول، از زمان تاسیس تا 30 تیر 1331، که در این دوره به دلیل مساله تلاش برای ملی شدن نفت نوعی همگرایی بین اعضا وجود داشت و آن را می توان دوره ای طلایی از همکاری میان نیروهای تحول خواه به حساب آورد. اما دوره دوم فعالیت جبهه ملی ایران که از نخست وزیری مجدد دکتر مصدق تا کودتای 28 مرداد را شامل می شود، دورانی سرشار از اختلاف بود. طیف بندی ها میان اعضای جبهه آرام آرام به ساختار کلی آسیب می رساند. واگرایی اعضا تا آنجا پیش رفت که وقتی نیروهای نظامی و هواداران شاه با همکاری نیروهای خارجی در تاریخ 28 مرداد دست به کودتا زده و دولت ملی مصدق را سرنگون کردند، از میان 19 نفر عضو هیات موسس جبهه، تنها سه یا چهار نفر در کنار مصدق بودند و دیگران یا کنار رفتند یا آشکارا علیه دولت ملی مصدق نقش آفرینی کرده و به جریان کودتا پیوستند.

پس از سقوط دولت مصدق فعالیت جبهه ملی ممنوع اعلام شد، بسیاری از سران جبهه ملی بازداشت شدند، افرادی چون دکتر حسین فاطمی اعدام و دیگرانی به حبس های طویل المدت محکوم شدند. این چنین بود که عملا جبهه ملی تا تشکیل جبهه ملی دوم فعالیتی نداشت، ولی برخی از مبارزان که مقاومت در برابر رژیم را ضروری می دانستند، نهضت مقاومت را تشکیل دادند.

شب بعد از کودتا حزب مردم ایران جلسه ای تشکیل داد و از دکتر محمد مصدق اعلام پشتیبانی کرد. در همین گیرودار بود که ایده اولیه ایجاد تشکلی برای مقابله با کودتا مطرح و در جلساتی که به میزبانی آیت الله سیدرضا زنجانی با حضور حسین شاه حسینی و ابراهیم کریم آبادی انجام شد توانستند قدم های نخست را در شرایط خفقان پس از کودتا بردارند. هسته اولیه تشکیل دهنده نهضت مقاومت شامل آیت الله سیدرضا زنجانی، محمد نخشب، حسین شاه حسینی و ابراهیم کریم آبادی بودند. پس از موافقت آیت الله سیدرضا زنجانی بیش از 200 نسخه اعلامیه دست نویس با عنوان «نهضت ادامه دارد» تهیه و شبانه توسط ایشان، شاه حسینی و عباس رادنیا در بازار، خیابان شاپور و فرعی های خیابان فرهنگ (امیریه) پخش شد. چند روز بعد آیت الله زنجانی از نمایندگان احزاب سیاسی درخواست کرد تا در جلسه ای در منزل وی شرکت کنند. راهپیمایی در اعتراض به محاکمه مصدق در 21 آبان 1332، تعطیلی بازار و دانشگاه و اعتصابات دیگر، راهپیمایی 16 آذر دانشجویان در اعتراض به سفر نیکسون که به شهادت سه دانشجو انجامید، مخالفت با کنسرسیوم نفت (12 نفر از نیروهای فعال جبهه به همین دلیل از دانشگاه ها اخراج شدند)، مخالفت با برپایی مجلس هفدهم و آزاد ندانستن آن از جمله فعالیت های نهضت مقاومت ملی در طول دوران حیات خود بود.