اهمیت مطالعه پیوسته موتاسیون های ژنومی ویروس هپاتیت B

سردبیر محترم ویروس هپاتیت B (Hepatitis B virus) متعلق به خانواده هپادناویریده (Hepadnaviridae) می باشد. ژنوم ویروس دو رشته ای حلقوی ناقص بوده و از ویژگی های عمده این ویروس تولید مقادیر بالای HBsAg همراه با پارتیکل کامل ویروسی در طی تکثیر می باشد. ویروس هپاتیت B یکی از عوامل اصلی سیروز کبدی و هپاتوسلولار کارسینوما است که منجر به مرگ 887000 نفر در سال می گردد.1 طیف علایم بالینی این عفونت متفاوت بوده و منجر به عفونت حاد، مزمن، عفونت بدون علایم بالینی و حتی عفونت برق آسا می شود. عفونت حاد کم و بیش خود محدود شونده بوده و با التهاب و نکروز هپاتوسیت ها همراه می باشد. میزان مرگ و میر در عفونت حاد حدود 1%-5/0 می باشد. حضور HbsAg در خون یا سرم به مدت بیش از شش ماه نشان دهنده ی عفونت مزمن خواهد بود. سن، یک فاکتور کلیدی در تعیین ریسک ابتلا به عفونت مزمن است. به طوری که احتمال عفونت مزمن در نوزادان متولد شده از مادران positive-HBsAg حدود 90%، در کودکان زیر پنج سال 60%-20 و احتمال ایجاد عفونت مزمن در بزرگسالان کمتر از 5% می باشد.2 در افراد مبتلا به عفونت مزمن (HBsAg مثبت برای حداقل شش ماه) طیف بیماری در افراد مختلف متفاوت است. در برخی از افراد عفونت غیرفعال بوده و منجر به بیماری شدید کبدی نمی شود اما در افراد دیگر منجر به فیبروز، سیروز و افزایش احتمال هپاتوسلولار کارسینوما می گردد که این عوارض می تواند سال ها پس از عفونت اولیه رخ دهد. مطالعات طولانی بر روی افراد درمان نشده ی مبتلا به عفونت مزمن نشان داده که احتمال گسترش عفونت به سمت سیروز پس از گذشت پنج سال از آغاز عفونت 20%-8 می باشد که در این دسته از افراد احتمال نارسایی کبدی سالانه تقریبا 20% و بروز هپاتوسلولار کارسینوما حدود 5%-1 می باشد. عوامل مختلفی مانند عفونت همزمان با HDV، HCV، HIV و فاکتورهای دیگری مانند استفاده از الکل در گسترش عفونت مزمن به سمت هپاتوسلولار کارسینوما نقش دارند. ویروس هپاتیت B به تنهایی مسئول 45% از موارد هپاتوسلولار کارسینوما و 30% سیروز به ویژه در کشورهای با درآمد پایین می باشد.3 احتمال seroconversion HBeAg خود به خودی در ژنوتیپ های C و D درمقایسه با ژنوتیپ های A و B کمتر است. همچنین ژنوتیپ های C و D بیشتر با بیماری های شدید کبدی شامل سیروز و هپاتوسلولار کارسینوما در ارتباط هستند. پاسخ به درمان با اینترفرون به ویژه در ژنوتیپ های A و B نسبت به C و D بهتر است.4 انتقال مادر به کودک (MTCT) یکی از مسیرهای مهم انتشار HBV در سراسر جهان، به خصوص در مناطقی که شیوع HBV بالاست می باشد. خوشبختانه، بیش از 90٪ از نوزادانی که از مادران HBsAg مثبت متولد می شوند، به دلیل اجرای جهانی واکسیناسیون هپاتیت B از MTCT محافظت می شوند.5 علاوه بر این، آمار کودکان مبتلا به HBV مزمن زیر پنج سال از 7/4 به 3/1 کاهش یافته است.6 که به خاطر بهبود مداوم استراتژی های واکسیناسیون از جمله انجام سه دوز واکسیناسیون در زمان تولد، دوز اضافی ایمونوگلوبولین (HBIG) HBV برای نوزادان متولد شده از مادران HBsAg مثبت 24 ساعت پس از زایمان و آزمایش سرولوژی پس از واکسیناسیون (PVST) است. در سال 2016، مجمع بهداشت جهانی استراتژی جهانی بهداشت در مورد هپاتیت ویروسی را تصویب کرد، که شامل حذف هپاتیت ویروسی به عنوان یک تهدید برای سلامت عمومی با کاهش بروز هپاتیت مزمن B به میزان 90٪ و میزان مرگ و میر مربوط به HBV به میزان 65% (از ابتدای سال 2015) و همچنین کاهش شیوع HBsAg در کودکان زیر پنج سال تا سال 2030 به میزان 1/0% می باشد.7 برای رسیدن به این اهداف، MTCT هنوز یک مسئله چالش برانگیز در جهان است زیرا MTCT تاکنون مسئول حدود 50٪ از عفونت های جدید HBV می باشد. بر این اساس، جلوگیری از ابتلا به HBV در بدو تولد و در سال اول زندگی باید اولویت اصلی در پیشبرد حذف هپاتیت B باشد.8 موتاسیون در ژنوم ویروس شامل موتاسیون نواحی، EnhII، HBx، RT، PreC/C، S (a determinant)، preS2 و preS1 منجر به ایجاد vaccine escape mutant و drug resistant و pre core mutant است که مرتبط با مزمن شدن عفونت HBV و پیشرفت سرطان می باشند.9 در مورد اینکه شکست پروفیلاکسی به دلیل موتاسیون های منتقله از مادر به نوزاد می باشد یا اینکه در خود نوزاد متعاقب ایمونوپروفیلاکسی نظیر فشار ایمنی به وجود می آید اختلاف نظر وجود دارد.10 در برخی موارد در ناحیه ژنومیک core region-Pre موتاسیون هایی اتفاق می افتد که مانع سنتز HBeAg می شود که در این موارد این افراد negative-HBeAg با عفونت مزمن هپاتیت B شناخته می شوند که هنوز عملکرد این موتاسیون ها در این بیماران مشخص نشده است. از سوی دیگر، جهش هایی مانند T1753C/A/G در منطقه BCP و C1653T، V1753 و T1762/A1764 در ناحیه (enhancer II, EnhII) مرتبط با عفونت مزمن HBV و همچنین پیشرفت HCC همراه هستند.11و12 شبه گونه های ویروس هپاتیت B از نظر پاسخ به درمان، شدت بیماری و نتایج بالینی طولانی مدت با یکدیگر متفاوت هستند. موتاسیون های خاص در ژنوم ویروس منجر به مقاومت دارویی، فرار از سیستم ایمنی و بی اثر کردن واکسیناسیون، گسترش فیبروز کبدی، توموری شدن کبد و ناتوانی در تشخیص ویروس می گردد.13 بنابراین شناخت این موتاسیون ها و مطالعه مداوم و پیوسته تغییرات ژنومی ویروس HBV در طراحی استراتژی های درمانی و پیش بینی پیامد بیماری بسیار تاثیرگذار خواهد بود.