اثر محافظتی مهار کننده های mTOR (هدف پستانداری راپامایسین) در سمیت کلیوی ناشی از سیس پلاتین

سیس پلاتین، یک ترکیب غیر آلی ساده، یکی از داروهای ضد توموری است که برای نزدیک به سی سال اختصاصا برای تومورهای جامد بکار می رود. مکانیسم سیس پلاتین شامل تخریب ساختار DNA و میتوکندری سلول، متوقف نمودن چرخه سلولی در فاز G2 است و در نهایت منجر به آپوپتوز، التهاب، نکروز و مرگ سلولی می شود.
آپوپتوز یک فرآیند مرگ سلولی برنامه ریزی شده از طریق پروتئازهای سیستئینی تحت عنوان «کاسپازها» می باشد. مسیرهای آپوپتوز باواسطه کاسپاز را می تون به دو مسیر میتوکندریایی و گیرنده مرگ طبقه بندی کرد. به خصوص کاسپاز-3 نقش مهمی در سمیت کلیوی ناشی از سیس پلاتین از طریق مسیرهای آپوپتوز ایفا می نماید. هدف پستانداری راپامایسین (mTOR) یک کیناز سرین/ تروئنینی است که هم رشد سلولی و هم پیشرفت چرخه سلولی از طریق مسیر فسفوتیدیل 3 کیناز (PI3K)/پروتئین کینازB را تنظیم می نماید. mTOR رشد سلولی، پیشرفت چرخه سلولی و رگ سازی را تننظیم می کند. عامل تضعیف کننده سیستم ایمنی و ضد تکثیر، راپامایسین، از طریق هدف قرار دادن mTOR سیگنالهای لازم برای پیشرفت چرخه سلولی، رشد سلولی، تکثیر سلولی و رگ سازی را مهار می نماید. رگ سازی در پیشرفت و متاستاز تومور بسیار حائز اهمیت است. گرچه راپامایسین به خصوص در سرطانها نقش تقویت کننده آپوپتوز دارد، شواهدی هم مبنی بر اینکه راپامایسین می تواند خواص ضد آپوپتوزی از طریق عملکردش در تنظیم مرگ سلولی بسته به نوع سلول و سطح فعالیت و همچنین تنظیم اهداف مولکولهای ضد آپوپتوز نظیر p35و پروتئین های Bcl-2 ایفا نماید وجود دارد. فعالسازی مسیرهای سیگنال دهی کاپساز و بهم خوردن تنظیم پورتیین هایBcl-2 قبلا توضیح داده شد. بنابراین ارتباطاتی مابین mTOR و مسیرهای سیگنال دهی کاپساز وجود دارد.
دوز قابل تجویز سیس پلاتین برخلاف اثربخشیش به علت سمیت کلیوی نظیر نکروز توبولی حاد که منجر به نارسایی کلیوی حاد می شود محدود می شود. بعضی عوامل از جهت اینکه سمیت کلیوی سیس پلاتین را کاهش یا افزایش می دهند مورد بررسی قرار گرفته اند. بنابراین ما می توانیم این فرضیه را مطرح سازیم که راپامایسین به عنوان مهار کننده mTOr می تواند نکروز توبولی حاد و نارسایی کلیوی حاد ناشی از سیس پلاتین را از طریق مکانیسمهایی که مسیر سیگنال دهی PI3K/Akt و مرگ میتوکندری سلولی را بوسیله تاثیر بر آپوپتوز در بر می گیرند مهار نماید. اگر این فرضیه از طریق مطالعات آزمایشگاهی و بالینی به اثبات برسد بیماران مبتلا به تومورهای جامد که سیس پلاتین دریافت می نمایند می توانند همزمان با مهار کننده های mTOR هم تحت درمان قرار گیرند تا سمیت کلیوی ناشی از سیس پلاتین را کاهش دهند.