بررسی پتانسیل مهاری پپتید ANP برای هدف گیری مسیر Wnt-βcatenin از طریق گیرنده FZD7

گیرنده فریزلد7 FZD7  به عنوان یک هدف نوظهور برای درمان سرطان هایی است که در آن ها مسیر Wnt وابسته به بتاکاتنین به طور نا به جا فعال می شود. این گیرنده تراغشایی، در بسیاری سرطان ها چون سرطان پستان و سرطان تخمدان دچار افزایش بیان می شود و بنابراین هدف گیری اختصاصی آن دارای اهمیت است. از سوی دیگر، یکی از مکانیسم های پیشنهادی برای تاثیرات ضد سرطانی پپتید نیتریورتیک دهلیزی (ANP) که در ابتدا به عنوان یک هورمون قلبی شناخته شده بود، مهار مسیر Wnt وابسته به بتاکاتنین از طریق یک فرآیند وابسته به FZD است، این در حالی است که مکانیسم مولکولی این مهار مشخص نیست. در این مطالعه، ما با استفاده از روش های محاسباتی شامل مدل سازی، داکینگ و شبیه سازی دینامیک مولکولی و همچنین طراحی یک سیستم سلولی با قابلیت ردیابی سینتیک مسیر Wnt وابسته به بتاکاتنین، توانستیم مکانیسم تاثیر این پپتید را بررسی کنیم. نتایج محاسباتی ما نشان می دهد  ANP می تواند به طور مستقیم با گیرنده FZD7 میان کنش دهد و همچنین، جایگاه اتصال آن با دمین انتهای کربوکسیل لیگاند Wnt (Wnt-CTD) دارای همپوشانی است. یافته های مطالعات خاموش سازی ژن، وابستگی فعالیت مسیر Wnt-بتاکاتنین را در سیستم سلولی به گیرنده FZD7 تایید می کند. از طرف دیگر، کاهش محتوای بتاکاتنین و در واقع فعالیت مسیر Wnt-بتاکاتنین در سلول های تیمار شده با Wnt و ANP در مقایسه با کنترل معنی دار است. در نهایت، نتایج ما نشان می دهد پپتید ANP این قابلیت را دارد تا به عنوان یک چارچوب برای طراحی پپتید های اختصاصی، علیه گیرنده FZD7 به کار رود.