محیط احاطه کننده تومور

سرطان یک بیماری چند عاملی است که در اثر عوامل محیطی و ژنتیکی متعدد ایجاد می شود. ژن های دخیل در بروز سرطان را به چند گروه شامل پروتوآنکوژن ها، ژن های سرکوب گر تومور، ژن های دخیل در پایداری ژنوم و مهاجرت سلول طبقه بندی می کنند. در اثر تجمع تغییرات ژنتیکی، توده توموری ایجادشده، منبع خونی برای تغذیه و تداوم رشد خود را کسب می کند. توده توموری مجموعه ای از سلول های منفرد نیست و برهم کنش های دوطرفه با محیط در برگیرنده خود دارد. محیط دربرگیرنده تومور (TME) عملکرد مشابهی با کنام سلول های بنیادی داشته که پیشرفت تومور و ایجاد متاستاز را متاثر می نماید. مطالعه ماهیت این محیط در تشخیص و درمان مولکولی سرطان موثر است و اطلاعات ارزشمند و جدیدی برای کنترل بدخیمی تومور و ارزیابی خطر فراهم می کند (1). در این مقاله به بررسی عناصر تشکیل دهنده TME و اهداف مولکولی درمان سرطان پرداخته می شود.
شناسایی TME توسط پروفایل های سلولی و مولکولی نشان می دهد که در این محیط انواع متفاوت سلول وجود دارند که ضمن تحریک تغییر نئوپلاستیک و متاستاز، تومور را از سیستم ایمنی میزبان محافظت نموده و منجر به مقاومت به درمان می شوند (2). از میان انواع متفاوت سلول های حاضر در TME، شامل سلول های پارانشیمال تومور، فیبروبلاست، سلول های اپی تلیال و التهابی، ماتریکس خارج سلولی و مولکول های پیام رسان، خون و رگ های لنفی، فیبروبلاست ها بیشترین تعداد سلول را به خود اختصاص می دهند. در مراحل اولیه سرطان زایی، فیبروبلاست های نرمال از رشد تومور جلوگیری می کنند. به مرور با ایجاد تغییرات ژنتیکی، این سلول ها با کمک عوامل التهابی، فاکتورهای رشدی را آزاد می کنند که یا مستقیما سلول های تحریک کننده تکثیر تومور را متاثر می نمایند و یا به صورت غیرمستقیم آپپتوز را با تحریک رشد و القای آنژیوژنز مهار می کنند. در مجموع، با درگیرشدن تعداد متنوعی از عوامل سلولی و پیام های مولکولی، سیستم پیچیده ای از برهم کنش ها ایجاد می شود
(3، 4).
در یک TME، میان کنش های دوطرفه سلول های توموری با ماتریکس خارج سلولی (ECM) ، ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM) ، فیبروبلاست های تمایزیافته (CAF) ، سلول های بنیادی مزانشیمی (MSC) و سلول های اندوتلیال (EC) به اثبات رسیده است. این ارتباطات با کمک کموکاین ها، فاکتورهای رشد، ماتریکس متالوپروتئازها (MMP) و پروتئین های ECM برقرار شده و نهایتا منجر به مهاجرت، حمله به اندام های دوردست و ایجاد متاستاز می شود (5). TME با ایجاد تغییرات در فراخوانی سلول های استرومال و ایمنی، بافت را بازسازی کرده و در تومور تغییرات متابولیکی ایجاد می کند. این بازسازی در یک محیط القایی پیش برنده تومور، مشابه ناحیه اطراف یک زخم است که توسط مجموعه ای از سلول ها احاطه می شود (6). بسته به نوع سرطان، بیش از 40 درصد CAFها می توانند مشتق از سلول های پیش ساز مغز استخوان باشند که به مکان تومور در حال رشد فراخوانده می شوند. اگرچه، CAFها هم چنین ممکن است ناشی از سلول های سرطانی اپی تلیالی یا فیبروبلاست های ساکنی باشند که به میوفیبروبلاست تمایز یافته اند. در تومورهای اپی تلیالی، فیبروبلاست ها عمدتا از طریق ترشح فاکتورهای رشد و کموکاین ها منجر به ایجاد یک ماتریکس خارج سلولی تغییریافته شده و سیگنال های تکثیر و متاستاز را افزایش داده و نهایتا منجر به تحریک پیشرفت تومور می شوند (7). ماتریکس خارج سلولی نیز داربستی از سلول های التهابی، رگ های لنفی و عصب را تشکیل می دهد. به طورکلی، در پدیده متاستاز، تومورهای مهاجم بایستی توانایی حرکت، ظرفیت تجزیه ماتریکس خارج سلولی بافت، تشکیل رگ های خونی جدید، بقا در خون و تثبیت در یک محیط بافتی جدید را کسب کنند. در مطالعاتی که برای شناخت چگونگی کسب این قابلیت ها در سلول های سرطانی انجام شده، مشخص شده است TME اهمیت حیاتی در ایجاد این پدیده دارد. TME با ارسال سیگنال هایی به سلول های استرومایی یا غیر بدخیم و فعال کردن رونویسی برخی از ژن ها، حمله تومور به بافت های دوردست و محیط جدید را تثبیت می کند (8، 9). هم چنین، سلول های پیش ساز آنژیوژنز که تحت شرایط هیپوکسی به TME فراخونده شده اند با متاستاز در ارتباط هستند. برخی از مطالعات نشان می دهند که مولکول هایی تحت عنوان miRNA تنظیم کننده اصلی این فعالیت بوده و منجر به تغییر فیبروبلاست ها در TME می شوند. MiR-21، miR-31، miR-214 و miR-155 نقش مهمی در تمایز فیبروبلاست های نرمال به CAF دارند (10). هرچند عملکرد miRNAها در TME هنوز هم به طور کامل شناسایی نشده است، اما مطالعات حاکی از این است که miRNAهای تولیدشده توسط سلول هایTME ، به خصوص CAFها، روی رشد تومور اثر می گذارند (11). موسومسی و همکاران نقش miRNAها در TME را در سرطان پروستات نشان دادند. در مطالعه آن ها مشخص شد در این سرطان بیان miR-15aوmiR-16 در فیبروبلاست های حاضر در TME کاهش می یابد و آنکوژن هایی مانند Bcl-2 و اجزای مسیر WNT توسط این miRNAها هدف گیری می شوند (12).
استراتژی های مختلفی برای هدف قرار دادن اجزای TME در درمان سرطان پیشنهاد شده است (2). مسدود نمودن فراخوانی و فعال سازی سلول های استرومال در TME یکی از این راهکارهاست و داروی Avastin در درمان سرطان کلون و گلیوبلاستوما بر همین اساس طراحی شده است. برخی داروها نیز میان کنش بین سلول های TME با تومور و یا آنژیوژنز، ECM و ترکیبات التهابی در TME را مورد هدف قرار می دهند. siltuximab یک آنتی بادی ضد IL-6 انسانی است که مسیر فعالیت IL-6/STAT3 را در سلول های سرطانی مهار می کند و اثرات درمانی آن در مدل های زنوگرافت گزارش شده است. اثر این دارو نیز در فاز II کلینیکال تریال در سرطان تخمدان مقاوم به platinum در دست مطالعه است. شناسایی دقیق تر شبکه های ژنی و مسیرهای سلولی به بهبود درک ما از پاتوژنز سرطان و پیشرفت روش های درمانی کمک می کند. بنابراین علاوه بر کنترل مسیرهای پیام رسان در داخل تومور، شناسایی TME مرتبط با آن نیز ضرورت دارد. اگرچه علی رغم شناسایی اهمیت TME در سرطان زایی، با توجه به تعدد سلول های درگیر در آن، منشا ایجاد جهش های مولکولی در اجزای آن هنوز هم به طور کامل مشخص نشده است و نیازمند اجرای مطالعات گسترده در این زمینه می باشد.