سندرم نفروتیک در کودکان مبتلا به این بیماری

سندرم نفروتیک
سندرم نفروتیک به عنوان تظاهری از بیماری گلومرولی به صورت پروتئینوری در حد نفروتیک و تریاد هیپوآلبومینمی، ادم، هیپرلیپیدمی و از دست دادن پروتئین در ادرار به میزان بالا شناخته می شود. پروتئینوری در حد نفروتیک به صورت دفع پروتئین بیش از 40 میلی گرم به ازای هر مترمربع وزن بدن در ساعت یا نسبت پروتئین به کراتینین بیش از 3-2 به 1 در اولین نمونه ادرار صبحگاهی تعریف می شود. بروز سالیانه ی آن در بیشتر کشورهای غربی 2 تا 3 مورد به ازای هر 100000 کودک در سال است و در کشورهای توسعه نیافته غالبا به دلیل مالاریا میزان آن بالاتر است (1). یافته های جدید در این زمینه اغلب درباره درمان بوده است که در ادامه مورد ارزیابی و بررسی قرار گرفته اند.
اتیولوژی
اکثر مبتلایان سندرم نفروتیک به فرم اولیه یا ایدیوپاتیک آن مبتلا هستند. سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک همراه با صدمات گلومرولی شامل بیماری با حداقل تغییرات (شایع ترین) گلومرولواسکلروز فوکال سگمنتال، گلومرولونفریت ممبرانوپرولیفراتیو، نفروپاتی ممبرانو و پرولیفراسیون منتشر مزانشیال هستند. این اتیولوژی ها توزیع سنی متفاوتی دارند. سندرم نفروتیک هم چنین می تواند یک آسیب ثانویه به بیماری ها ی سیستمیکی چون لوپوس اریتماتو، هنوخ شوئن لاین پورپورا، بدخیمی (لنفوم و لوکمی) و عفونت ها (هپاتیت، HIV و مالاریا) باشد (2).
پاتوفیزیولوژی
اختلال زمینه ای در سندرم نفروتیک به صورت افزایش نفوذپذیری دیواره ی مویرگی گلومرولی است و به پروتئینوری ماسیو و هیپوالبومینمی منجر می شود. افاسمان وسیع زواید پایی پدوسیت ها در بیوپسی (علامت بارز سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک) نقش محوری پدوسیت ها را مطرح می کند. سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک با اختلالات پیچیده ای در سیستم ایمنی به ویژه ایمنی وابسته به سلول T همراهی دارد. در گلومرولواسکلروز فوکال سگمنتال، فاکتوری درپلاسما که احتمالا از گروهی از لنفوسیت های فعال شده تولید می شود، مسئول افزایش نفوذپذیری دیواره ی مویرگی است. از طرف دیگر، جهش هایی در پروتئین های پدوسیتی (پدوسین و آلفا الکتین 4) و MYH4 (ژن پدوسیت) با گلومرولواسکلروز فوکال سگمنتال همراهی دارند. سایر جهش ها در سندرم نفروتیک وابسته به استروئید در ژن های NPHS2 (پدوسین) و WT1، سایر اجزاء دستگاه تصفیه گلوومرولی مثل شیارهای سوراخ دار شامل نفرین، NEPH1 و پروتئین وابسته به CD2 اتفاق می افتد (3).
در وضعیت نفروتیک به دو دلیل سطح سرمی لیپید (کلسترول و تری گلیسریدها) افزایش یافته است. سنتز جنرالیزه هیپوآلبومینمی موجب افزایش پروتئین ها از جمله لیپوپروتئین ها در کبد می شود. دلیل افزایش فاکتورهای انعقادی و متعاقبا افزایش ریسک ترومبوز نیز همین مطلب است. به علاوه، کاتابولیسم لیپید نیز در نتیجه ی کاهش سطح لیپوپروتئین لیپاز وابسته به افزایش دفع ادراری این آنزیم رو به کاهش گذاشته است. مبتلایان به سندرم نفروتیک تحت خطر ابتلا به عفونت ها (سپسیس، پریتونیت، پیلونفریت) خصوصا با ارگانیسم های کپسولداری چون استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفلوآنزا هستند. دلیل این مسئله از دست رفتن فاکتور کمپلمان C3b و اپسونین هایی چون فاکتور B پروپردین و ایمونوگلوبولین ها از ادرار است (4).
پاتولوژی
در این قسمت اطلاعات جدیدی وجود ندارد که بتواند در این مقاله مورد بحث و ارزیابی قرار بگیرد. در سندرم نفروتیک با حداقل تغییرات (MCNS) ، حدود 85 درصد کل موارد سندرم نفروتیک کودکان گلومرول ها یا طبیعی بوده یا افزایش مختصری در سلول های مزانشریال و ماتریکس نشان می دهند. یافته های میکروسکوپ ایمونوفلورسانس به طور تیپیک منفی بود. ولی در میکروسکوپ الکترونی افاسمان زواید پایی سلول های اپیتلیال به آسانی قابل رویت است. میکروسکوپ الکترونی نشان گر افزایش تعداد سلول های مزانشیال و ماتریکس در کنار افاسمان زواید پایی سلول های اپی تلیال است. قریب به 50 درصد بیماران مبتلا به این نوع آسیب بافتی به درمان کورتیکواستروئید پاسخ می دهند. در گلومرولواسکلروز فوکال سگمنتال (FSGS) آسیب گلومرولی هم فوکال است. آسیب های ثانویه به عفونت HIV، ریفلاکس مثانه به حالب، مصرف تزریقی هروئین و سایر مواد مخدر دیده می شود. بیماری در این حالت غالبا پیش رونده است و به درگیری گلومرول ها منجر شده و در اکثر مبتلایان باعث بیماری کلیوی مرحله انتهایی (ESRD) می شود (5).
تظاهرات بالینی
علایمی چون آنورکسی، تحریک پذیری، درد شکم و اسهال شایع هستند. از مشخصه های شایع سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک با تغییرات حداقل، فقدان فشار خون بالا و هماچوری گروس می باشد. تشخیص های افتراقی در کودک با ادم واضح شامل انتروپاتی از دست دهنده پروتئین، نارسایی کبدی، نارسایی قلبی، گلومرولونفریت حاد یا مزمن و سوء تغذیه پروتئین می شود (6). تشخیص افتراقی دیگری به جز نفروتیک با حداقل تغییرات بایستی در کودکان زیر یکسال با سابقه ی خانوادگی سندرم نفروتیک با حضور یافته های خارج کلیوی (چون آرتریت، راش، آنمی) فشار خون بالا یا ادم ریوی، بی کفایتی کلیوی حاد یا مزمن و هماچوری واضح مدنظر قرار می گیرد (5).
تشخیص
در آنالیز ادراری، پروتئینوری در حد 3+ یا 4+ مشاهده شد. در 20 درصد کودکان هماچوری میکروسکوپی وجود دارد. در نمونه ادرار، نسبت پروتئین به کراتینین از 2 و دفع پروتئین ادراری به ازای مترمربع در ساعت از 40 فراتر می رود. میزان کراتینین سرم معمولا طبیعی است، ولی ممکن است در صورت کاهش کارکرد کلیه ناشی از کاهش حجم داخل عروقی به طور غیرطبیعی بالا رود. آلبومین سرم کمتر از 5/2 گرم بر دسی لیتر و سطوح کلسترول و تری گلیسرید سرم بالا است. سطح کمپلمان سرم طبیعی است. در صورت تطابق تظاهرات بیمار با تابلوی بالینی استاندارد سندرم نفروتیک با حداقل تغییرات انجام بیوپسی کلیه مرسوم نیست. آسیب در میکروسکوپ نوری به صورت پرولیفراسیون سلول مزانشیال و اسکارهای سگمنتال دیده می شود. در میکروسکوپ ایمونوفلورسانس مناطق اسکلروز سگمنتال از نظر رنگ پذیری IgM و C3 مثبت هستند. در میکروسکوپ الکترونی اسکار سگمنتال در کلافه گلومرولی و انسداد لومن مویرگی گلومرولی رویت می شود (7).
درمان
در این بخش، ابتدا روش های معمول و روتین درمان این بیماران ارزیابی شده و در ادامه روش های جدید مورد بحث قرار می گیرند. کودکان با بروز سندرم نفروتیک غیرعارضه دار بین 1 تا 8 سالگی احتمالا به MCNS پاسخ دهنده به استروئید مبتلا هستند و درمان با استروئید را می توان در آنان بدون بیوپسی تشخیصی کلیه آغاز کرد. کودکانی با تظاهرات غیرمنطبق با MCNS (هماچوری واضح، فشار خون بالا، نارسایی کلیه، افت کمپلمان سرم، سن زیر یکسال یا بالای 8 سال) را باید قبل از درمان کاندید بیوپسی کلیه کرد. با فرض تشخیص MCNS بایستی (پس از تایید تست PPD منفی و تجویز واکسن پنوموکوک پلی والان) پردنیزولون را با تک دوز 60 میلی گرم بر مترمربع روزانه (با دوز حداکثر 80 میلی گرم) برای 4 تا 6 هفته پیاپی تجویز کرد (8). چنین دوره ی درمانی 6 هفته ای با استروئید روزانه در مقایسه با دوره های کوتاه تر درمان روزانه توصیه شده قبلی، منجر به نمودهای واضحا کمتری می شود. قریب 80 تا 90 درصد کودکان طی 3 هفته به درمان استروئیدی پاسخ می دهند (بهبود کیفیت، دیورز، ادرار منفی یا مختصر از نظر پروتئین در 3 روز پیاپی). تعداد قابل توجهی از مبتلایان طی 5 هفته ی اول به درمان پردنیزولون پاسخ می دهند (9).
درباره ی روش های جدید درمانی در این بیماران، از داروهایی که در مقالات جدید تاثیر درمانی آن ها بر روی سندرم نفروتیک ارزیابی شده است، اثر متفاوتی مشاهده شده است. از این داروها می توان به رتوکسیماب اشاره کرد که در بیماران متفاوت وابسته به استروئید یا مقاوم به آن استفاده شده و اثرات مفیدی نیز از آن گزارش شده است (12-10). از سایر عوامل درمانی که در این دسته از بیماران می توانند مورد استفاده قرار گیرند، می توان به سیکلوسپورین (10) ، ویتامین دی (13، 14) ، کلسیم (15) و سایر روش های جدید در این زمینه اشاره کرد. تمامی این موارد اهمیت توجه به استفاده از روش های درمانی جدید در این دسته از بیماران را مشخص می کند.