سنتز و بررسی اثر بخشی آنالوگ های جدید داروی 4 - کلرو آمودیاکین علیه دوفرم حساس و مقاوم به کلروکین پلاسمودیوم فالسیپاروم در محیط In vitro

مقاومت پلاسمودیوم فالسیپاروم به کلروکین به یکی از مشکلات عمده بهداشتی در کشورهای در حال توسعه تبدیل شده است. آمودیاکین یکی از ترکیبات 4-آمینوکینولین است که علیه بسیاری از فرمهای مقاوم به کلروکین موثر است، اما بهر حال استفاده کلینیکی از آمودیاکین به جای کلروکین به شدت محدود شده است زیرا این دارو دارای اثرات هپاتوکسیکی و آگرانولوسیتوزی در مصرف کنندگان می باشد.. در مطالعه حاضر آنالوگ های ایزومریک آمودیاکین در یک روش چهار مرحله ای تولید شده و علیه فرمهای پلاسمودیوم فالسیپاروم TM6 (مقاوم به کلرکین) و HB3 (حساس به کلروکین) بصورت in vitro آزمایش گردیده اند. انگل مالاریا بر اساس روش اصلاح شده Jensen و Trager برای کشت انگل پلاسمودیوم فالسیپاروم در گلبولهای قرمز انسان کشت داده شد.بر اساس این روش پلاسمودیوم فالسیپاروم در محیط کشت مداوم که حاوی گلبولهای قرمز گروه خونی O انسان در محیط کشت 1640 RPMIباضافه 10 درصد سرم AB انسانی و با استفاده از گاز ترکیبی که حاوی 3 درصد دی اکسید کربن،6 درصد اکسیژن و 91 درصد نیتروژن بود در 37 درجه سانتیگراد نگهداری شد.. چندین آنالوگ 4-کلرو آمودیاکین فعالیت ضد مالاریایی قوی به صورت in vitro علیه هر دو فرم مقاوم و حساس پلاسمودیوم فالسیپاروم نشان داده اند. آنالوگهای 5b، 5c و 5i نه تنها در مقیاسهای نانومولار فعالیت ضد انگلی قوی داشته اند بلکه مقاومت متقاطع خیلی کمتری از خود نیز نشان داده اند. اثرات ضد پلاسمودیومم فالسیپاروم این آنالوگها علیه فرم حساس به کلروکین 3HB بسیار عالی تر از کلروکین بود و تا حدودی نسبت به آمودیاکین نیز ارجحیت داشته اند اگر چه با افزایش طول زنجیره جانبی این اثرات رو به کاهش می گذاشت مثلا«در مورد آنالوگهای دی بوتیل و نیز آنالوگهای پیریدین (5g و (5j این اثرات قابل توجه بوده است.. در یک فرایند چهار مرحله ای 10 آنالوگ مختلف کلروآمودیاکین ساخته شد که به صورت in vitro علیه گونه های مقاوم و حساس به کلروکین پلاسمودیوم فالسیپاروم اثرات امیدوارکننده ای نشان دادند. یکی از مشکلات 4-آمینوکینولینها داشتن واکنش مقاومتی متقاطع با کلروکین علیه فرمهای مقاوم به کلروکین پلاسمودیوم فاسیپاروم است که خوشبختانه بیشتر این آنالوگها چنین مقاومتی را در مقیاسهای بسیار ناچیزی نشان دادند. اگر چه چنین نتایجی دلگرم کننده است ولی مظالعات بیشتری لازم است تا اثرات ضد مالاریایی این آنالوگها علیه ایزوله های بیشتری از انگل مالاریا آزمایش گردد.